Justinianus 13 Kasım 565 gecesi öldüğü zaman haklı olarak ününün yüzyıllar boyu süreceğinden emindi. Ancak isminin, Romalıların hukuk bilgilerini toplattığı ve defalarca büyük bir övgüyle söz ettiği üç ciltlik Corpus Iuris Civilis eseriyle beraber hatırlanacağını düşünmemiştir, hatta ummamıştır. En önemlisi Konstantinopolis'teki Hagia Sophia olmak üzere bazı olağanüstü mimari eserler dışında, 38 yıllık saltanatının neredeyse tamamına yayılan ve muazzam miktarda insan gücü, insan hayatı ve mali kaynak pahasına gerçekleştirilmiş olan diğer girişimler pek verimli sonuçlar vermeyecek, hatta çok kısa ömürlü olacaktı.
Petrus Sabbatius'un 1 Nisan 481 gecesi, Dacia Mediterranea eyaletinde, Naissos ile Scopia arasında yer alan Bederiana Kalesi yakınlarındaki Tauresium adlı köyde doğduğu sanılmaktadır. Bu bölgede 451 yılında kalkedon yoluyla kabul edilen Hıristiyan inancı geçerlidir ve Latince konuşulur. Justinianus doğduğu topraklara büyük bir bağlılık duyar, Bederiana'yı güçlendirir, Tauresium'u dört kuleli bir kaleye çevirir ve yakınlarında Iustiniana Prima adı altında yeni bir şehir inşa eder. Nis'in 45 km kadar güneyinde, Grad'daki Cari yakınlarında kalıntıları bulunan bu şehir VI. yüzyılın sonlarında çöküşe geçmiş ve muhtemelen 6. yüzyılın sonlarında çöküşe geçmiş ve muhtemelen 614-615'te Slavların saldırısı sonucunda tamamıyla terk edilmiştir. Babasının adının Sabbatius olduğu biliniyor, dolayısıyla Thracia asıllı olabilir.
Justinianus'un kesin olarak bilinmeyen, ama kız kardeşininki gibi adının Vigilantia olduğu sanılan annesinin 450-452 civarında fakir bir çiftçi ailesinin oğlu olarak Bederiana'da doğmuş olan ağabeyi Justinus, I. Leon zamanında Konstantinopolis'e gitmiş, özellikle I. Anastasius'un döneminde parlak bir askeri kariyeri olmuştu. İmparator 8 Temmuz 518 gecesi öldüğü zaman Justinus comes excubitorum idi. Yoğun müzakereler sonucu diğer adaylara göre üstünlük kazanır ve 10 Temmuz günü kendisine Hipodrom'da imparatorluk sancakları teslim edilir. Justinus'un, daha sonra Euphemia adını alacak olan karısı Lupicina'yla çocukları olmadığı için Konstantinopolis'e getirttiği yeğenleri arasında 490 yılında geldiği tahmin edilen Petrus Sabbatius da vardır. Justinus, Sabbatius'un çok iyi bir eğitim almasını ve iyi bir kariyer yapmasını sağlar. Sabbatius 518'de candidatus olur, ertesi sene ise comes unvanını alır. Ardından merkezi ordunun en yüksek rütbesi olan magister equitum et peditum praesentalis unvanını alarak 521'de ilk defa consul olur ve Flavius Petrus Sabbatius Justinianus adını alır. Bundan kısa süre sonra da onursal patricius unvanını alacaktır.
Adına ve başka bazı ipuçlarına rağmen Justinianus'un amcası tarafından evlat edinilmiş olduğu kesin değildir. Aslında 1 Nisan 527'de, imparator ağır derecede hastayken, senatörler tarafından yeğenini istemeden imparatorluk makamına ortak etmek zorunda bırakıldığı sanılır. Böylece Justinianus 4 Nisan günü, devletin ileri gelenleri, senatörler ve subayların huzurunda Konstantinopolis Patriği tarafından taçlandırılır. 1 Ağustos 527'de Justinus ölür ve Justinianus tek başına imparator olur.
Bundan kısa bir süre önce, 525 yılı civarında Theodora'yla evlenmiştir. Theodora şaibeli geçmişe sahip eski bir tiyatro oyuncusu olduğundan Justinianus amcasının senatörlerin böyle kadınlarla evlenmesini yasaklayan eski imparatorluk kuralını feshetmesini istemişti. İmparatoriçenin 28 Haziran 548'deki ölümüne kadar süren evlilikleri boyunca çocukları olmamışsa da hep çok yakın yaşamışlardır. Bir tür iki başlılıktan söz etmek doğru değilse de, Justinianus'un Theodora'ya büyük saygı gösterdiği ve onu yönetim işlerinden uzak tutmadığı kesindir; imparatoriçe kadınların durumunu iyileştirecek kuralları teşvik eder, krallarla ve papalarla temaslar kurar, bazı yüksek düzey yetkililerin kaderleri üzerinde etkili olur ve kesin monofizit görüşe sahip olduğundan kocasının Kalkedon öğretisi eğilimini dengeler ve kendi inancına sahip olanlara destek olarak, bazılarının yıllar boyu sarayında sığınmasına izin verir. Nika İsyanı'ndaki rolünün Prokopius tarafından abartıldığı sanılır; buna göre Theodora kocasının kaçmasını engellemiş, Narses'in zaman kazanmasını ve Belisarius ile Mundus'un hipodroma saldırarak isyanı kanlı bir şekilde bastırmasını sağlamıştır. Ancak bu isyanın Justinianus'un kendisi tarafından hem rakiplerini ortaya çıkarıp yok etmek, hem de hipodromdaki yarışların taraftarlarından doğan iki siyasi-askeri organizasyon olan ve genelde birbirine rakip olup bu isyanda bir araya gelmiş Yeşiller ile Mavilerin kibrini zayıflatmak amacıyla kışkırtılmış olması muhtemeldir.
Orta boylu, sağlıklı bir insan olan Justinianus içki içmezdi, az yerdi ve az uyurdu. Konstantinopolis'ten pek uzaklaşmazdı ve bitmez tükenmez bir enerjiyle kendini yönetim işlerine ve dini meselelere adardı. Onu eş imparator olarak tarif etmek abartılı bir tanım olacaksa da, 518 yılından itibaren amcasının çalışmalarına destek olduğu bilinir; Anastasius'a isyan eden ve Justinus tarafından saraya geri çağrılıp 520 yılında consul unvanı verilen General Vitalianos gibi potansiyel rakiplerinin ortadan kaldırılması fikrine büyük ihtimalle sıcak bakmıştır. Ayrıca Zenon'un ve Anastasius'un monofizitizm yanlısı politikalarını aşıp yeniden Roma'ya yaklaşılmasına katkıda bulunur.
Justinianus, amcasının yerine geçtiğinde imparatorluk, özellikle Kafkasya'deki Hıristiyan krallık, Sasani kralı Kavad'ın halefiyle ilgili sorunlar nedeniyle Sasanilerle savaş halindedir. Kavad'ın ölümünden sonra, Romalılar 532 yılının başlarında kralın oğlu Hüsrev'le “ebedi barış” imzalar; buna göre yüklü bir tazminat ödeseler de bu sayede Pontus Polemoniacus'un doğusundaki iç bölgede yaşayan Tzaniler ile günümüz Türkiyesi ile Gürcistan arasında Kolkide'de bulunan Lazika Krallığı üzerinde kontrol sahibi olarak, Sasani topraklarına girmeden Asya pazarlarına ve Çin ipeğine erişimi garantiler.
Justinianus Doğu sınırını bu şekilde güvence altına aldıktan sonra Vandalların yönetimindeki Afrika'ya yönelir; Konstantinopolis'le anlaşmalar imzalamış olan ve Katolik yanlısı sayılan yaşlı Kral llderik tahttan indirilmiştir ve yerine Gelimer geçmiştir. Orduya komuta eden magister utriusgue militiae per Orientem Belisarius 534'te Gelimer'i yenilgiye uğratarak Sardinya, Korsika ve Balear adalarını da fethetmeyi başarır. Katolik Kilisesi, elinden alınan mülklere yeniden kavuşur, yenilgiye uğrayanların sapkınlıkları ve Aryanlık yeniden mahkûm edilir. Sonraki yıllarda Vandallardan hoşnut olmayan Mağribilerin ve paralarını alamayan askerlerin başlattığı çeşitli isyanlar Johannes Troglita tarafından zorlukla bastırılır ve bu bölge ancak 548'de durulur. 563'te baş gösteren yeni bir isyan da bastırılır. Belisarius ise 535'te Konstantinopolis'e döndüğünde muzaffer bir şekilde karşılanır ve consul unvanını kazanır.
Vandallara karşı kazanılan zaferle rahatlayan Justinianus, Roma İmparatorluğu'nun birliğini yeniden sağlama projesi çerçevesinde Ostrogotların Aryan krallığına yönelir. Theodoric'in 526 yılındaki ölümünden sonra yerine on yaşındaki yeğeni Alaric geçer, ama yönetim annesi Amalasunta'nın elindedir. Gotların ileri gelenleriyle ihtilafa düşen Amalasunta krallığını önce Justinianus'a sunsa da ardından vazgeçer ve oğlunun 534'deki ölümünden sonra kuzeni Theodorico'nun tahta çıkmasını sağlar, ama Theodorico onu tutuklattırıp öldürür. Bu fırsatı kaçırmayan imparator magister militum per Illyricum Mundo'ya Dalmaçya'yı Gotlardan geri almakla görevlendirir. Sicilya'ya gönderilen magister militum per Orientem Belisarius ise Sicilya'yı neredeyse hiçbir direnişle karşılaşmadan fetheder ve 31 Aralık 535'te Syracusae'ya girer. Afrika'ya kısa bir sefer düzenledikten sonra İtalya Yarımadası'ndan yukarıya uzanır, Napoli'yi fetheder ve 9 Aralık 536'da Roma'ya girer. Tahttan indirilip Aralık 536'da öldürülmüş olan Theodorico'nun yerine Got kralı seçilmiş olan Vitiges Roma'yı kuşatır, ama Mart 538'de geri çekilir. Yaz ortalarında Narses'in kumandasındaki yedek kuvvetler Belisarius'a katılır, ama bu iki komutan arasındaki ihtilaf Milano'nun düşmesine neden olur. Narses'in geri çağrılmasını sağlayan Belisarius Orta-Kuzey İtalya'nın büyük kısmını işgal eder ve Gotların ona yaptığı Batı imparatoru olma teklifini kabul eder gibi yaparak savaşmadan Ravenna'ya girer. Verona dışında Veneto bölgesindeki diğer askeri merkezler barışçıl bir şekilde ona boyun eğer; Gotların hayatları ve malları bağışlanır ve Belisarius çok büyük bir zafer kazanmamış olmasına rağmen Konstantinopolis'te törenle karşılanır.
İtalya'da elde edilen başarıya rağmen imparatorluk zorluk içindedir. 539-540 yıllarında Kuturgur Hunları Thracia, Illyria ve Yunanistan'a iki kez saldırarak başkenti tehdit eder. Mısır'da 541'de baş gösteren hıyarcıklı veba salgını aynı yılın sonunda Konstantinopolis'e ulaşır ve 542 yılının tamamı boyunca her tarafa yayılarak kıtlıklara yol açar. İyileşmesinin ardından bile Justinianus'un hastalığı, kendisinin ve halkının imparatorluğun olumlu kaderine olan inancını sarsmaya devam eder. Üstelik ağustos ayında şiddetli bir deprem yaşanır. Ayrıca 540 yılının başlarında kuzeybatıya doğru ilerlemeye başlayan Hüsrev önüne çıkan sayısız şehri yağmalar, Antakya'yı yıkar ve halkını köleleştirir. İmparator saygınlığını büyük ölçüde kaybeder ve Sasanilerin geçici olarak da olsa geri çekilmesini sağlayabilmek amacıyla tazminat ödemek zorunda kalır. Sasaniler 541 yılında, Roma'nın egemenliğine dayanamayan Kral Gubaze'nin davetini kabul ederek Lazika'yı işgal ederler. Belisarius'un gelişi ve veba korkusu Hüsrev'in ertesi yıl geri çekilmesine neden olur. Bu arada haksız suçlamalara uğramış olan Belisarius 542 yılının sonlarında görevden alınır. Yerine getirilen Martinus ertesi yıl Ermenistan'da ağır bir yenilgiye uğrar; Hüsrev 544 yılında Mezopotamya seferine yeniden başlasa da engellenir ve 545'te ağır bir tazminat karşılığında beş yıllık bir ateşkes antlaşması imzalamayı kabul eder. 557'de imzalanan bir başka antlaşmayla, çarpışmaların devam ettiği Lazika neredeyse tamamıyla Roma kontrolüne girer. 561 yılının sonunda ise elli yıllık bir barış antlaşması imzalanır, ancak imparatorluk bir yıllık çok yüksek tazminat ödemek zorunda kalır ve Sasanilere haraç öder hale gelir.
Bu arada Ostrogotlar İtalya'nın kuzeyinde yeniden örgütlenirler. 541 yılının sonlarında kral ilan edilen Totila Romalıları defalarca yenilgiye uğratır, Güney İtalya'nın büyük kısmını işgal eder ve 543 yılının ilkbaharında Napoli'ye girer. Comes sacri stabuli unvanı verilmiş olan Belisarius'a, az sayıda birlik ve sınırlı mali kaynakla da olsa 544'te İtalya'nın komutanlığı verilir. Totila 17 Aralık 546'da Roma'yı işgal eder, ama kısa süre sonra geri çekilerek şehrin Belisarius tarafından istila edilmesine karşı koyamaz. Yedek kuvvet çağrısına cevap alamayınca, general Konstantinopolis'e geri çağrılır. 549 yılının başlarında ulaştığı şehirde, general Konstantinopolis'e geri çağrılır. 549 yılının başlarında ulaştığı şehirde, Justinianus'a karşı komplo hazırlamakla suçlanır, Temmuz 563'te temize çıkartılsa da Mart 565'te hayata veda eder. Belisarius'un yerine İtalya'ya atanan, imparatorun kuzeni Germanus'un 550 yılında Serdica'da hastalanarak ölmesinin ardından Totila 16 Ocak 550'de Roma'yı geri alır. Bu durumda Germanus'un yerine, monofizit inancına sahip olup Theodora'nın gözdesi olan ve praepositus sacri cubiculi olan Ermeni asıllı, hadım edilmiş general Narses atanır. Bol miktarda mali kaynak ile güçlü ve yüksek düzeyde silahlandırılmış bir orduya sahip olan Narses 6 Haziran 552'de Ravenna'ya ulaşır ve Roma'nın yukarısına hareket eden Totila'yla karşı karşıya gelir. Savaş büyük olasılıkla Haziran ayı sonunda, Busta Gallorum adlı bir platoda gerçekleşir. Gotlar yenilgiye uğrar ve yara alan Totila kaçarken ölür. Onun yerine geçen Kral Teias, bu arada Roma'yı işgal etmiş olan Narses tarafından Campania'da yakalanır ve Lattari Dağlan'nın eteklerinde ağır bir yenilgiye uğrayarak ölür. 553'te Franklar ile Alamanlardan oluşan güçlü bir ordu İtalya'ya inerek özellikle güney bölgelerini yakıp yıkar; iki liderden Leutharis hastalanır ve memleketine dönmeye çalışırken Vittorio Veneto yakınlarında ölür, kardeşi Butilinus ise Capua yakınlarında yenilgiye uğrar ve neredeyse bütün adamlarıyla beraber öldürülür. Roma'ya dönen Narses zorlukla da olsa Gotların son direnişini kırar ve Kasım 562'de Verona ve Brescia'yı fethederek, Frankları yerleştikleri Veneto bölgesinden kaçırarak İtalya'yı yeniden Romalıların eline geçirmiş olur. Büyük şan ve şöhret kazananNarses muhtemelen 574'te, neredeyse doksan beş yaşındayken Roma'da ölür.
Ağustos 554'te Justinianus, Papa Vigilius'un teşvikiyle bir emirname yayınlayarak İtalya'yı yasa düzenlemelerinin ve gelecekteki yasaların yetki alanına dahil eder. İtalya'da kalan Gotların büyük kısmı mülklerini muhafaza ederken Aryan kiliselerinin mülkleri Katolik Kilisesi'ne devredilir. Ordunun komutası Narses'e, sivil idare ise praefectus praetorio Italiae'ya verilir. Sicilya, Konstantinopolis tarafından atanan bir praetor tarafından yönetilir. Sardinya ile Korsika ise Afrika eyaletine dahildir. Ancak yıllarca süren savaşların yol açtığı büyük yıkım 556'da Papa Pelagius tarafından bile kınanır. Longobard kralı Alboin'in 568 veya 569'da başlattığı işgal birkaç düzine yıl içinde imparatorluğun İtalya'daki topraklarını az sayıda, ama önemli yerleşim bölgesine ve adalara indirger.
Bu arada Justinianus, Vizigot kralı Agila'ya karşı başkaldırmış olan Athanagild'in çağrısına uyarak 552'de neredeyse doksan yaşında olan Liberius'un komutasındaki bir orduyu İspanya'ya gönderir. İmparatorluk ordusu Iber Yarımadasının güneydoğu bölgesini fethetmeyi başararak orayı magister militum Spaniae komutasındaki bir eyalet haline getirir, ancak 555 yılında kral olan Athanagild'in başlattığı İspanya seferi 625'e kadar tamamlanır.
Afrika'nın imparatorluk tarafından geri alınmasında atılan daha istikrarlı adımlar Arap fethi karşısında sona erecektir. Yine de, Johannes Troglita'nın hayranları Prokopius ve Corippus'un da tanıklık ettiği gibi, gerçekleşen savaşlar ve isyanlar sonucunda nüfus azalır ve yoksul düşer. Justinianus'un Batının tamamının veya büyük bir bölümünün siyasi birliğini Konstantinopolis yönetiminde yeniden tesis etme hayali de hızla suya düşecektir.
Ordunun Batıda ve özellikle de Sasanilere karşı kullanılmasıyla zayıf düşen Balkan-Tuna bölgesi 539-540'tan itibaren defalarca Barbarların saldırısına uğrar. Özellikle Kuturgurlar 559'da Konstantinopolis'in kapılarına dayanarak büyük şaşkınlık yaratır: Belisarius, Kuturgurları çıkarmayı başarsa da Justinianus'un istilacılara silahla karşı koyma konusundaki acizliği nedeniyle onları ancak para ödeyerek uzaklaştırmayı başarır. Ancak 480'li yıllardan itibaren önce Slavların sonra da Bulgarların yerleşmeye başladığı Balkanlar sonraki yüzyılda imparatorluğun elinden tamamıyla çıkacaktır. 557-558 yılları arasında bir dizi deprem Hagia Sophia Kilisesi'nin bile kısmen çökmesine neden olur ve 558'de veba salgını yeniden baş gösterir. Biri 548 sonları ile 549 başları arasında, diğeri de 562'de olmak üzere imparatora karşı planlanan iki komploya devletin ileri gelenleri dahil olur ve tespit edilmiş olmalarına rağmen cezalandırılmazlar; tam tersine, birinci komplonun ardındaki isimlerden biri olan Ermeni General Artabanus 550'de magister militum per Thracias olarak atanır. İmparator tepkisiyle bazen acımasız olabiliyorsa da genel anlamda tükenmiş gibidir ve ilahi güçler artık ona destek olmamaktadır.
Başkentte giderek artan huzursuzluk ve karışıklık durumu, daha çok son yıllarda Mavilerin ve özellikle Yeşillerin kışkırtmaları sonucunda halk isyanlarına dönüşür. İmparatorun kendisi de acizliğinin farkında gibidir; biri 542 ile 550-551 arasında diğeri 559'da olmak üzere çıkardığı iki yasayla kıtlıkların, depremlerin ve veba salgınlarının eşcinsellerin ve dine küfredenlerin günahkâr davranışlarından kaynaklandığını ilan eder. Kutsal Kitap'ta geçen Sodom'a yapılan gönderme, imparatorun halkın öfkesini dindirmek için Tanrı'ya karşı işlenen kusurların, dolayısıyla da felaketlerin sözde sorumlularını tespit etme amacı güder.
Petrus Sabbatius'un 1 Nisan 481 gecesi, Dacia Mediterranea eyaletinde, Naissos ile Scopia arasında yer alan Bederiana Kalesi yakınlarındaki Tauresium adlı köyde doğduğu sanılmaktadır. Bu bölgede 451 yılında kalkedon yoluyla kabul edilen Hıristiyan inancı geçerlidir ve Latince konuşulur. Justinianus doğduğu topraklara büyük bir bağlılık duyar, Bederiana'yı güçlendirir, Tauresium'u dört kuleli bir kaleye çevirir ve yakınlarında Iustiniana Prima adı altında yeni bir şehir inşa eder. Nis'in 45 km kadar güneyinde, Grad'daki Cari yakınlarında kalıntıları bulunan bu şehir VI. yüzyılın sonlarında çöküşe geçmiş ve muhtemelen 6. yüzyılın sonlarında çöküşe geçmiş ve muhtemelen 614-615'te Slavların saldırısı sonucunda tamamıyla terk edilmiştir. Babasının adının Sabbatius olduğu biliniyor, dolayısıyla Thracia asıllı olabilir.
Justinianus'un kesin olarak bilinmeyen, ama kız kardeşininki gibi adının Vigilantia olduğu sanılan annesinin 450-452 civarında fakir bir çiftçi ailesinin oğlu olarak Bederiana'da doğmuş olan ağabeyi Justinus, I. Leon zamanında Konstantinopolis'e gitmiş, özellikle I. Anastasius'un döneminde parlak bir askeri kariyeri olmuştu. İmparator 8 Temmuz 518 gecesi öldüğü zaman Justinus comes excubitorum idi. Yoğun müzakereler sonucu diğer adaylara göre üstünlük kazanır ve 10 Temmuz günü kendisine Hipodrom'da imparatorluk sancakları teslim edilir. Justinus'un, daha sonra Euphemia adını alacak olan karısı Lupicina'yla çocukları olmadığı için Konstantinopolis'e getirttiği yeğenleri arasında 490 yılında geldiği tahmin edilen Petrus Sabbatius da vardır. Justinus, Sabbatius'un çok iyi bir eğitim almasını ve iyi bir kariyer yapmasını sağlar. Sabbatius 518'de candidatus olur, ertesi sene ise comes unvanını alır. Ardından merkezi ordunun en yüksek rütbesi olan magister equitum et peditum praesentalis unvanını alarak 521'de ilk defa consul olur ve Flavius Petrus Sabbatius Justinianus adını alır. Bundan kısa süre sonra da onursal patricius unvanını alacaktır.
Adına ve başka bazı ipuçlarına rağmen Justinianus'un amcası tarafından evlat edinilmiş olduğu kesin değildir. Aslında 1 Nisan 527'de, imparator ağır derecede hastayken, senatörler tarafından yeğenini istemeden imparatorluk makamına ortak etmek zorunda bırakıldığı sanılır. Böylece Justinianus 4 Nisan günü, devletin ileri gelenleri, senatörler ve subayların huzurunda Konstantinopolis Patriği tarafından taçlandırılır. 1 Ağustos 527'de Justinus ölür ve Justinianus tek başına imparator olur.
Bundan kısa bir süre önce, 525 yılı civarında Theodora'yla evlenmiştir. Theodora şaibeli geçmişe sahip eski bir tiyatro oyuncusu olduğundan Justinianus amcasının senatörlerin böyle kadınlarla evlenmesini yasaklayan eski imparatorluk kuralını feshetmesini istemişti. İmparatoriçenin 28 Haziran 548'deki ölümüne kadar süren evlilikleri boyunca çocukları olmamışsa da hep çok yakın yaşamışlardır. Bir tür iki başlılıktan söz etmek doğru değilse de, Justinianus'un Theodora'ya büyük saygı gösterdiği ve onu yönetim işlerinden uzak tutmadığı kesindir; imparatoriçe kadınların durumunu iyileştirecek kuralları teşvik eder, krallarla ve papalarla temaslar kurar, bazı yüksek düzey yetkililerin kaderleri üzerinde etkili olur ve kesin monofizit görüşe sahip olduğundan kocasının Kalkedon öğretisi eğilimini dengeler ve kendi inancına sahip olanlara destek olarak, bazılarının yıllar boyu sarayında sığınmasına izin verir. Nika İsyanı'ndaki rolünün Prokopius tarafından abartıldığı sanılır; buna göre Theodora kocasının kaçmasını engellemiş, Narses'in zaman kazanmasını ve Belisarius ile Mundus'un hipodroma saldırarak isyanı kanlı bir şekilde bastırmasını sağlamıştır. Ancak bu isyanın Justinianus'un kendisi tarafından hem rakiplerini ortaya çıkarıp yok etmek, hem de hipodromdaki yarışların taraftarlarından doğan iki siyasi-askeri organizasyon olan ve genelde birbirine rakip olup bu isyanda bir araya gelmiş Yeşiller ile Mavilerin kibrini zayıflatmak amacıyla kışkırtılmış olması muhtemeldir.
Orta boylu, sağlıklı bir insan olan Justinianus içki içmezdi, az yerdi ve az uyurdu. Konstantinopolis'ten pek uzaklaşmazdı ve bitmez tükenmez bir enerjiyle kendini yönetim işlerine ve dini meselelere adardı. Onu eş imparator olarak tarif etmek abartılı bir tanım olacaksa da, 518 yılından itibaren amcasının çalışmalarına destek olduğu bilinir; Anastasius'a isyan eden ve Justinus tarafından saraya geri çağrılıp 520 yılında consul unvanı verilen General Vitalianos gibi potansiyel rakiplerinin ortadan kaldırılması fikrine büyük ihtimalle sıcak bakmıştır. Ayrıca Zenon'un ve Anastasius'un monofizitizm yanlısı politikalarını aşıp yeniden Roma'ya yaklaşılmasına katkıda bulunur.
Justinianus, amcasının yerine geçtiğinde imparatorluk, özellikle Kafkasya'deki Hıristiyan krallık, Sasani kralı Kavad'ın halefiyle ilgili sorunlar nedeniyle Sasanilerle savaş halindedir. Kavad'ın ölümünden sonra, Romalılar 532 yılının başlarında kralın oğlu Hüsrev'le “ebedi barış” imzalar; buna göre yüklü bir tazminat ödeseler de bu sayede Pontus Polemoniacus'un doğusundaki iç bölgede yaşayan Tzaniler ile günümüz Türkiyesi ile Gürcistan arasında Kolkide'de bulunan Lazika Krallığı üzerinde kontrol sahibi olarak, Sasani topraklarına girmeden Asya pazarlarına ve Çin ipeğine erişimi garantiler.
Justinianus Doğu sınırını bu şekilde güvence altına aldıktan sonra Vandalların yönetimindeki Afrika'ya yönelir; Konstantinopolis'le anlaşmalar imzalamış olan ve Katolik yanlısı sayılan yaşlı Kral llderik tahttan indirilmiştir ve yerine Gelimer geçmiştir. Orduya komuta eden magister utriusgue militiae per Orientem Belisarius 534'te Gelimer'i yenilgiye uğratarak Sardinya, Korsika ve Balear adalarını da fethetmeyi başarır. Katolik Kilisesi, elinden alınan mülklere yeniden kavuşur, yenilgiye uğrayanların sapkınlıkları ve Aryanlık yeniden mahkûm edilir. Sonraki yıllarda Vandallardan hoşnut olmayan Mağribilerin ve paralarını alamayan askerlerin başlattığı çeşitli isyanlar Johannes Troglita tarafından zorlukla bastırılır ve bu bölge ancak 548'de durulur. 563'te baş gösteren yeni bir isyan da bastırılır. Belisarius ise 535'te Konstantinopolis'e döndüğünde muzaffer bir şekilde karşılanır ve consul unvanını kazanır.
Vandallara karşı kazanılan zaferle rahatlayan Justinianus, Roma İmparatorluğu'nun birliğini yeniden sağlama projesi çerçevesinde Ostrogotların Aryan krallığına yönelir. Theodoric'in 526 yılındaki ölümünden sonra yerine on yaşındaki yeğeni Alaric geçer, ama yönetim annesi Amalasunta'nın elindedir. Gotların ileri gelenleriyle ihtilafa düşen Amalasunta krallığını önce Justinianus'a sunsa da ardından vazgeçer ve oğlunun 534'deki ölümünden sonra kuzeni Theodorico'nun tahta çıkmasını sağlar, ama Theodorico onu tutuklattırıp öldürür. Bu fırsatı kaçırmayan imparator magister militum per Illyricum Mundo'ya Dalmaçya'yı Gotlardan geri almakla görevlendirir. Sicilya'ya gönderilen magister militum per Orientem Belisarius ise Sicilya'yı neredeyse hiçbir direnişle karşılaşmadan fetheder ve 31 Aralık 535'te Syracusae'ya girer. Afrika'ya kısa bir sefer düzenledikten sonra İtalya Yarımadası'ndan yukarıya uzanır, Napoli'yi fetheder ve 9 Aralık 536'da Roma'ya girer. Tahttan indirilip Aralık 536'da öldürülmüş olan Theodorico'nun yerine Got kralı seçilmiş olan Vitiges Roma'yı kuşatır, ama Mart 538'de geri çekilir. Yaz ortalarında Narses'in kumandasındaki yedek kuvvetler Belisarius'a katılır, ama bu iki komutan arasındaki ihtilaf Milano'nun düşmesine neden olur. Narses'in geri çağrılmasını sağlayan Belisarius Orta-Kuzey İtalya'nın büyük kısmını işgal eder ve Gotların ona yaptığı Batı imparatoru olma teklifini kabul eder gibi yaparak savaşmadan Ravenna'ya girer. Verona dışında Veneto bölgesindeki diğer askeri merkezler barışçıl bir şekilde ona boyun eğer; Gotların hayatları ve malları bağışlanır ve Belisarius çok büyük bir zafer kazanmamış olmasına rağmen Konstantinopolis'te törenle karşılanır.
İtalya'da elde edilen başarıya rağmen imparatorluk zorluk içindedir. 539-540 yıllarında Kuturgur Hunları Thracia, Illyria ve Yunanistan'a iki kez saldırarak başkenti tehdit eder. Mısır'da 541'de baş gösteren hıyarcıklı veba salgını aynı yılın sonunda Konstantinopolis'e ulaşır ve 542 yılının tamamı boyunca her tarafa yayılarak kıtlıklara yol açar. İyileşmesinin ardından bile Justinianus'un hastalığı, kendisinin ve halkının imparatorluğun olumlu kaderine olan inancını sarsmaya devam eder. Üstelik ağustos ayında şiddetli bir deprem yaşanır. Ayrıca 540 yılının başlarında kuzeybatıya doğru ilerlemeye başlayan Hüsrev önüne çıkan sayısız şehri yağmalar, Antakya'yı yıkar ve halkını köleleştirir. İmparator saygınlığını büyük ölçüde kaybeder ve Sasanilerin geçici olarak da olsa geri çekilmesini sağlayabilmek amacıyla tazminat ödemek zorunda kalır. Sasaniler 541 yılında, Roma'nın egemenliğine dayanamayan Kral Gubaze'nin davetini kabul ederek Lazika'yı işgal ederler. Belisarius'un gelişi ve veba korkusu Hüsrev'in ertesi yıl geri çekilmesine neden olur. Bu arada haksız suçlamalara uğramış olan Belisarius 542 yılının sonlarında görevden alınır. Yerine getirilen Martinus ertesi yıl Ermenistan'da ağır bir yenilgiye uğrar; Hüsrev 544 yılında Mezopotamya seferine yeniden başlasa da engellenir ve 545'te ağır bir tazminat karşılığında beş yıllık bir ateşkes antlaşması imzalamayı kabul eder. 557'de imzalanan bir başka antlaşmayla, çarpışmaların devam ettiği Lazika neredeyse tamamıyla Roma kontrolüne girer. 561 yılının sonunda ise elli yıllık bir barış antlaşması imzalanır, ancak imparatorluk bir yıllık çok yüksek tazminat ödemek zorunda kalır ve Sasanilere haraç öder hale gelir.
Bu arada Ostrogotlar İtalya'nın kuzeyinde yeniden örgütlenirler. 541 yılının sonlarında kral ilan edilen Totila Romalıları defalarca yenilgiye uğratır, Güney İtalya'nın büyük kısmını işgal eder ve 543 yılının ilkbaharında Napoli'ye girer. Comes sacri stabuli unvanı verilmiş olan Belisarius'a, az sayıda birlik ve sınırlı mali kaynakla da olsa 544'te İtalya'nın komutanlığı verilir. Totila 17 Aralık 546'da Roma'yı işgal eder, ama kısa süre sonra geri çekilerek şehrin Belisarius tarafından istila edilmesine karşı koyamaz. Yedek kuvvet çağrısına cevap alamayınca, general Konstantinopolis'e geri çağrılır. 549 yılının başlarında ulaştığı şehirde, general Konstantinopolis'e geri çağrılır. 549 yılının başlarında ulaştığı şehirde, Justinianus'a karşı komplo hazırlamakla suçlanır, Temmuz 563'te temize çıkartılsa da Mart 565'te hayata veda eder. Belisarius'un yerine İtalya'ya atanan, imparatorun kuzeni Germanus'un 550 yılında Serdica'da hastalanarak ölmesinin ardından Totila 16 Ocak 550'de Roma'yı geri alır. Bu durumda Germanus'un yerine, monofizit inancına sahip olup Theodora'nın gözdesi olan ve praepositus sacri cubiculi olan Ermeni asıllı, hadım edilmiş general Narses atanır. Bol miktarda mali kaynak ile güçlü ve yüksek düzeyde silahlandırılmış bir orduya sahip olan Narses 6 Haziran 552'de Ravenna'ya ulaşır ve Roma'nın yukarısına hareket eden Totila'yla karşı karşıya gelir. Savaş büyük olasılıkla Haziran ayı sonunda, Busta Gallorum adlı bir platoda gerçekleşir. Gotlar yenilgiye uğrar ve yara alan Totila kaçarken ölür. Onun yerine geçen Kral Teias, bu arada Roma'yı işgal etmiş olan Narses tarafından Campania'da yakalanır ve Lattari Dağlan'nın eteklerinde ağır bir yenilgiye uğrayarak ölür. 553'te Franklar ile Alamanlardan oluşan güçlü bir ordu İtalya'ya inerek özellikle güney bölgelerini yakıp yıkar; iki liderden Leutharis hastalanır ve memleketine dönmeye çalışırken Vittorio Veneto yakınlarında ölür, kardeşi Butilinus ise Capua yakınlarında yenilgiye uğrar ve neredeyse bütün adamlarıyla beraber öldürülür. Roma'ya dönen Narses zorlukla da olsa Gotların son direnişini kırar ve Kasım 562'de Verona ve Brescia'yı fethederek, Frankları yerleştikleri Veneto bölgesinden kaçırarak İtalya'yı yeniden Romalıların eline geçirmiş olur. Büyük şan ve şöhret kazananNarses muhtemelen 574'te, neredeyse doksan beş yaşındayken Roma'da ölür.
Ağustos 554'te Justinianus, Papa Vigilius'un teşvikiyle bir emirname yayınlayarak İtalya'yı yasa düzenlemelerinin ve gelecekteki yasaların yetki alanına dahil eder. İtalya'da kalan Gotların büyük kısmı mülklerini muhafaza ederken Aryan kiliselerinin mülkleri Katolik Kilisesi'ne devredilir. Ordunun komutası Narses'e, sivil idare ise praefectus praetorio Italiae'ya verilir. Sicilya, Konstantinopolis tarafından atanan bir praetor tarafından yönetilir. Sardinya ile Korsika ise Afrika eyaletine dahildir. Ancak yıllarca süren savaşların yol açtığı büyük yıkım 556'da Papa Pelagius tarafından bile kınanır. Longobard kralı Alboin'in 568 veya 569'da başlattığı işgal birkaç düzine yıl içinde imparatorluğun İtalya'daki topraklarını az sayıda, ama önemli yerleşim bölgesine ve adalara indirger.
Bu arada Justinianus, Vizigot kralı Agila'ya karşı başkaldırmış olan Athanagild'in çağrısına uyarak 552'de neredeyse doksan yaşında olan Liberius'un komutasındaki bir orduyu İspanya'ya gönderir. İmparatorluk ordusu Iber Yarımadasının güneydoğu bölgesini fethetmeyi başararak orayı magister militum Spaniae komutasındaki bir eyalet haline getirir, ancak 555 yılında kral olan Athanagild'in başlattığı İspanya seferi 625'e kadar tamamlanır.
Afrika'nın imparatorluk tarafından geri alınmasında atılan daha istikrarlı adımlar Arap fethi karşısında sona erecektir. Yine de, Johannes Troglita'nın hayranları Prokopius ve Corippus'un da tanıklık ettiği gibi, gerçekleşen savaşlar ve isyanlar sonucunda nüfus azalır ve yoksul düşer. Justinianus'un Batının tamamının veya büyük bir bölümünün siyasi birliğini Konstantinopolis yönetiminde yeniden tesis etme hayali de hızla suya düşecektir.
Ordunun Batıda ve özellikle de Sasanilere karşı kullanılmasıyla zayıf düşen Balkan-Tuna bölgesi 539-540'tan itibaren defalarca Barbarların saldırısına uğrar. Özellikle Kuturgurlar 559'da Konstantinopolis'in kapılarına dayanarak büyük şaşkınlık yaratır: Belisarius, Kuturgurları çıkarmayı başarsa da Justinianus'un istilacılara silahla karşı koyma konusundaki acizliği nedeniyle onları ancak para ödeyerek uzaklaştırmayı başarır. Ancak 480'li yıllardan itibaren önce Slavların sonra da Bulgarların yerleşmeye başladığı Balkanlar sonraki yüzyılda imparatorluğun elinden tamamıyla çıkacaktır. 557-558 yılları arasında bir dizi deprem Hagia Sophia Kilisesi'nin bile kısmen çökmesine neden olur ve 558'de veba salgını yeniden baş gösterir. Biri 548 sonları ile 549 başları arasında, diğeri de 562'de olmak üzere imparatora karşı planlanan iki komploya devletin ileri gelenleri dahil olur ve tespit edilmiş olmalarına rağmen cezalandırılmazlar; tam tersine, birinci komplonun ardındaki isimlerden biri olan Ermeni General Artabanus 550'de magister militum per Thracias olarak atanır. İmparator tepkisiyle bazen acımasız olabiliyorsa da genel anlamda tükenmiş gibidir ve ilahi güçler artık ona destek olmamaktadır.
Başkentte giderek artan huzursuzluk ve karışıklık durumu, daha çok son yıllarda Mavilerin ve özellikle Yeşillerin kışkırtmaları sonucunda halk isyanlarına dönüşür. İmparatorun kendisi de acizliğinin farkında gibidir; biri 542 ile 550-551 arasında diğeri 559'da olmak üzere çıkardığı iki yasayla kıtlıkların, depremlerin ve veba salgınlarının eşcinsellerin ve dine küfredenlerin günahkâr davranışlarından kaynaklandığını ilan eder. Kutsal Kitap'ta geçen Sodom'a yapılan gönderme, imparatorun halkın öfkesini dindirmek için Tanrı'ya karşı işlenen kusurların, dolayısıyla da felaketlerin sözde sorumlularını tespit etme amacı güder.